路易丝赖纳25岁被星探发现,正式进军好莱坞。路易丝在好莱坞大获成功,1937年凭歌舞片经典《歌舞大王齐格飞》(The Great Ziegfeld)获得第9届奥斯卡影后,翌年又主演赛珍珠(PearlS.Buck)小说改编的影片《大地》(The Good Earth),再次获得奥斯卡影后,成为史上首位连续两届获得奥斯卡影后的女演员。
路易丝在《战地钟声》(For Whom the Bell Tolls)的选角中败给英格丽褒曼(Ingrid Bergman)后,与公司解约,离开了好莱坞。她的最后一部作品是1997年的《赌徒》(AJatekos),片中她与麦可甘邦(MichaelGambon)合作。